FDA的脉冲加速

在过去十年的大部分时间里，制药业及其投资者私下抱怨美国食品和药物管理局过于严厉。2008年，该机构出人意料地拒绝了默克公司（Merck&Co.）的一种治疗胆固醇的药物Treadaptive，因为它只是将旧主食烟酸与一种防止潮红的成分结合在一起。两年后，FDA大幅限制了文迪雅的使用。文迪雅是葛兰素史克公司生产的一种糖尿病药物，目前已经上市。还有减肥药？算了吧。赛诺菲-安万特的Acomplia于2007年被拒绝；在FDA的压力下，雅培实验室于2010年将美利达撤出市场。显然，几乎没有什么能通过挑剔的监管者。

与辉瑞公司的旧群体为110亿美元的胆固醇药物Lipitor，他们在FDA延迟延迟的专利和他们的替代品，投资者看不到该部门的未来。

但去年所有这些似乎都发生了变化：该机构批准了30种开创性的新药，而在过去的六年中，平均每年只有22种。在FDA看来，更重要的是，一个创纪录的数量——70%——在没有被送回制造商进行更多工作的情况下被批准。在过去的一月份的两天内，两种创新药物——基因泰克（Genentech）治疗一种皮肤癌的Erivedge和顶点制药（Vertex Pharmaceuticals）治疗囊性纤维化的Kalydeco——以比预期更快的速度通过。也许这是改变的终极象征，该机构在6月底批准了Arena Pharmaceuticals的Belviq，这是13年来第一种新型减肥药。

当然，一年没有提出趋势，而不是所有投资者都急于加载药品股票。尽管如此，行业和FDA的一些重要变化可能会持有权力，至少几年。

“在过去的20年里，我们做了很多事情来提高我们审查过程的效率，”低调的FDA新药办公室主任约翰·詹金斯(John Jenkins)说。该办公室负责监督临床试验和批准。“但主要驱动因素将是应用程序的质量。”

行业官员和投资者在很大程度上同意。他们说，管道中的药物更好，而新的法律和预算提升已经赋予FDA结构，财务，法律和人员肌肉。经过12年的短期，临时，争议和弱势领导人，玛格丽特汉堡是一位受人尊敬的前纽约市卫生官员和生物恐怖主义专家，于2009年5月被任命为该机构，提供了一些急需的稳定。

FDA对投资者的事项发生了重要原因：没有原子能机构的Imprimatur，药物无法销售。如果FDA没有工作人员审查倾注的申请，就可以了解一些新产品背后的拓展科学的专业知识或推动政治压力的领导，将延迟关键决策。在典型的一年中，大型药物公司可能提出100个或更多申请，以批准各种各样的新药。即使只有两组或三个是亿美元的块牌 - 一个合理的假设 - 这是一部分是股权的两位数数十亿美元。

专家为原子能机构的明显变化提供了另一种解释，尽管Jenkins和一些投资者不同意。他们说，这只是时间，对于公共压力的历史柱子远离警告，朝向更快的批准。

“FDA正在努力成为障碍，”克里斯托弗 - 保罗Milne，一位兽医和律师，主任的塔夫茨·塔夫茨研究中心研究毒品开发中心。塔夫茨中心被认为是制药领域的卓越研究机构之一，大部分原因是其统计数据，尽管该组织的行业友好倾斜。“不久前，FDA会说，”行业的经济问题不是我们的问题“，”Milne Notes。“现在他们在说，'如果有一种生产力问题，我们必须回去改进我们的临床发展。”

FDA 13,500名员工分布在马里兰州的三个城市，阿肯色州的一个前哨和几十个地方办事处，监管着美国四分之一的经济，从CAT扫描到猫粮到化疗药物。该机构由16个主要办公室、8个科学中心和这些中心的部门组成。1906年成立时，FDA相对弱小，但多年来，它在医疗设备、药品广告和在人身上测试新药的方法方面获得了权威。最近，它在烟草产品方面获得了有限的权威。

在这一官僚机构中，药品行业最重要的成分是药物评估和研究中心的3,300人，在生物学评估和研究中心的1,000人中，他们批准并监测了新的和通用药物，疫苗和药物广告。主要区别在于CDED监督传统所谓的小分子药物（通常由化合物制成），而CATES负责在活细胞培养物中制造的药物和疫苗。亚慱体育app怎么下载后一组倾向于包括最新，最具创新性，最昂贵，最艰巨的复制药物。

为了获得一种批准的任何一种批准的新药，这是一个漫长的复杂过程，通常至少达到几年的实验室研究，动物试验和人类试验，并平均成本为13亿美元，根据塔夫茨（最广泛的估计））。这些公司在开始人类临床试验之前，沿着沿途的各个阶段与FDA授予FDA。通常，人类试验是三个阶段 - 阶段 - 阶段1,2和3--从几十名健康志愿者的安全测试开始，并在成千上万的患者中达到安全性和有效性的测试，这些患者是该产品应该治疗的情况。在经典的情况下 - 所谓的双盲，安慰剂对照试验 - 只有一半的患者获得实际药物，但它们也不是调查人员进行审判，所以没有先入为主的偏见污染结果。当审判结束时，制造商将其申请提交给Jenkins的审批人员的审批：用于小分子药物的新药物申请（NDA），或用于生物学的生物学许可证申请（BLA）。根据法律，该机构的决定有一定的时间限制（后来的更多），具体取决于药物是否可以被视为治疗危及生命情况的优先药，少数或没有其他补救措施。

至少，这是这个过程应该运行的方式。

Since the early 1990s the agency’s mandate has bounced back and forth as a result of competing pressures from patient groups, safety advocates, manufacturers, news reports and politicians to either speed up and get drugs to patients who need them or slow down and make sure the drugs are safe. The pendulum began swinging after Reagan-era budget cuts decimated staffing so badly that it took regulators two or three years to review new-product applications; the “speed” side of the pendulum took control, prompting Congress to pass the Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) in 1992. The law aimed to accelerate the approval process in two ways: by levying fees directly on the drug companies that would go toward beefing up the review budget and by setting progressively tighter deadlines with each five-year renewal of the law, requiring faster approvals for priority drugs.

然后，在1997年至2001年之间的安全问题召回了十几种药物后，消费者团体指控FDA通过太快推动批准，并且摆在另一项方向，朝向缓慢和安全。The next shift, back to the speedy side, came in the early 2000s, when patient advocacy groups complained that they couldn’t obtain medicines that were already available in Europe and news stories fretted about a “drug lag” because the FDA was too cautious and plodding.

最近一次对安全性的强调始于2004年9月，当时默克公司在新的试验表明价值20亿美元的止痛药万络会导致严重的心血管问题后，将其广为宣传的止痛药万络撤出市场。由于外界多年来一直对万络的安全问题表示担忧，而且默克一直被视为最具道德操守的大型制造商，因此这成为FDA及其旁观者的关键时刻。八年后的今天，“万络”仍然是安全丑闻的简称。国会举行了听证会；关于其他被批准的药物的恐怖故事层出不穷。大多数观察家说，至少在去年之前，FDA几乎瘫痪了，情况依然存在。

“显然，有一种感觉，在Vioxx之后，摆锤推迟了太多，”Venbio是一家专注于生物技术的旧金山的投资公司六个合作伙​​伴之一的Behzad Aghazadeh。

FDA的詹金斯的办公室必须批准所有新的nda和BLAs，他坚称，在他任职的20年里，他从未指示或指示他的员工加快或放慢速度。他说:“我们根据每个申请的优点来处理。”不过，詹金斯承认，审稿人和他们的主管很可能会感受到来自外部的压力。他说:“我不可能说，公众对药物审批过程的争议不会影响到个人决策者对申请的考虑。”

如果FDA在万络之后变得更加严厉，制药行业对自己的案子也没有帮助。阿加扎德说:“没有足够证据的药物到目前为止已经在开发中了，制药公司还在继续，当然它们被拒绝了。”从2005年到2010年，批准数字看起来很糟糕的一个原因是，实力较弱的候选人花了几年时间才通过了审批程序。

实验室中的下一个作物将是显着的：更多的目标，更具创新性，更专注于真正的需求。部分，这归功于基因组学的长期延迟承诺。在人类基因组首次映射后十多年，在2000年，显示了为人类发展基本遗传指示提供了30亿对化学单位的确切顺序，研究人员终于分析并揭示了足以开始将这种知识转化为产品。主要目标是在具有特定医疗条件的人群中寻找异常的斑点或变体。然后 - 至少，在理论上，科学家可以操纵另一种生物学微生物或化合物以靶向那些遗传变异，通常通过锁定它们或致残它们。该公司通过与大学和其他研究机构的密切伙伴关系，甚至将实验室空间或融资学术研究分享到药物开发的中期阶段（亚博赞助欧冠, 2011年6月)。

位于康涅狄格州格林威治市的投资公司Great Point Partners的联合创始人杰弗里·杰伊（Jeffrey Jay）说：“制药和生物技术行业在界定患者群体方面做得越来越好，他们的药物最有可能对患者有益，副作用最小或没有副作用。”，该公司运营着2.5亿美元的对冲基金和1.56亿美元的私人股本基金。杰伊（Jay）是波士顿大学（Boston University）的一名医学博士，拥有哈佛商学院（Harvard Business School）MBA学位，他将对冲基金归类为深度价值，专注于医疗器械、诊断和生物技术领域的小公司。

在理论上 - 和FDA的Jenkins同意 - 基于基于基因组织的药物应该更容易地测试和为监管机构进行评估。如果科学家发现似乎在具有特定疾病的人类基因组中出现的遗传变异，那么他们只需要在其临床试验中注册那些遗传标记的人。通过允许较小的试验节省时间和金钱，并应产生更高的成功率。“最容易批准的药物，”Jenkins说，“是那些具有戏剧性福利而且没有许多风险的药物。”

例如，FDA去年批准了葛兰素史克和人类基因组科学公司生产的本利斯塔，这是一种基于基因组学的产品，也是半个多世纪以来针对自身免疫性疾病狼疮的首个新疗法。同样是在去年，辉瑞获得了Xalkori和一种用于与晚期非小细胞肺癌相关的基因突变患者的配套诊断测试的批准。

即使大型制药公司没有看到处方笺上的字迹，保险公司也会确保它看到。在控制成本的压力下——尤其是现在《平价医疗法案》得到支持，要求保险公司接受有昂贵的既往病史的病人——第三方付款人越来越不愿意支付与市场上已经存在的药品几乎没有差别的昂贵新药。“付款人会问这样的问题:‘这种药物有什么独特之处?以及“相对于医疗标准，你的药物效果如何?”’”纽约巴克莱资本的高级医疗保健分析师C. Anthony Butler说。开发一种不太可能出现在保险公司处方或批准药品清单上的“仿制药”没有什么意义，因为医生只会开出清单上的竞争产品。

此外，FDA规定，当药物针对的是几乎没有或根本没有其他治疗方法的疾病时，会对药物采取更快的行动。在2011年批准的30种创新新药中，有12种被称为一流药物——也就是说，针对特定治疗条件的第一批治疗方法——包括丙型肝炎和慢性阻塞性肺疾病的新型治疗方法。

但投资者不应该太兴奋。即使通过这些实际诱导，Pharma研发仍然是一个困难而昂贵的漫步。TRUE，TUFTS正在重新计算其13亿美元的估计，以便在基因组学应该允许更小，因此更便宜的临床试验的理论上开发新药物的成本。然而，Milne不会指望在明年结束的重新计算后改变这些数字，主要是因为这么少的药物是基于这种先进的科学 - 到目前为止，市场上不超过20个。

With or without genomics, the number of applications for innovative drugs submitted to Jenkins’s office has zigzagged in no discernible pattern since 1999, from a low of 22 in both 2002 and 2010 to a high of 38 in 2005. The number of applications for new drugs of all sorts — including drugs similar to those already on the market — rose fairly steadily to a high of about 145 in 2009, then plunged to 103 the following year and 105 in 2011. The industry has not altered its basic prediction of success: For every 10,000 compounds that enter the R&D pipeline, only three will reach patients’ medicine cabinets.

当然，不仅仅是行业获得了工具。FDA也是如此。其新药审查支出几乎翻了一番，从2005财年的5.24亿美元增加到2010财年的9.32亿美元（可获得的最新统计数据）。此外，“我们已经花费了大量的时间和精力来标准化我们的审查流程，并培训我们的员工，”詹金斯说。例如，2010年2月，FDA和国家卫生研究院（专注于基础研究）宣布了一项为期三年、耗资675万美元的联合倡议，旨在通过以下方式加快发展进程：，建立一个监督委员会，确保研究人员在象牙塔中工作时能够跟上监管要求。FDA还有一个新的监管科学办公室，旨在帮助协调其审查过程。

一个具有讽刺意味的转折来自2007年的《食品和药物管理局修正案》，该法案赋予该机构权力，要求制药公司进行额外的临床研究，甚至在药品上市后也要更改产品标签，以评估可能的“严重风险”。以前，FDA只能在有限的情况下要求进行更多的测试，比如某一药物仅在动物试验的基础上获得批准，或者该公司希望获得儿童使用的授权。监管机构不得不乞求、恳求并与制药商谈判以更改标签。新的权力基本上将该机构的影响力永远扩大。

这可能听起来像Big Pharma最糟糕的噩梦。然而，许多投资者对法律非常满意。他们的推理：监管机构可能愿意更快地批准毒品，如果他们知道他们可以要求第二次点评苹果。

南旧金山，加利福尼亚州的Genentech（现在由瑞士罗氏持有的100％）目前正在进行这一过程中，皮肤癌症药物母性癌症患有七项七月试验。除其他外，公司必须分析对孕妇和婴儿的影响，以及各种药物对药物相互作用。米歇尔罗尔，博士。在营养科学，培养公司的监管事务副总裁，不会透露这一增加的测试在时间和金钱方面的成本计算。在市场上的前两个月，2012年第一季度，Erivege销售额仅为528万美元。Rohrer说，现在正在做额外的测试，同时耗费那些销售，比在进行试验时未经批准的药物围绕着围绕着待遇。

“当我们有一种产品，我们觉得有临床效益的风险概况，我们更愿意得到该药物的患者和批准尽快，”她说如果能够更早地获得批准，并遵循现实的上市后承诺，这将是我们的首选。”

由于法律的段落，FDA已要求超过385名邮场市场研究。大点的杰伊实际上希望看到原子能机构更多地使用这款电量。“如果他们担心他们可能没有足够的安全数据，但他们看到了显着的好处，他们可以批准需要广泛的随访，”他说。如果随后发现了安全问题，“他们可以改变批准或以后将其拉回”。After all, Tufts’s Milne points out, some side effects simply can’t be discerned before a drug is on the market — used for several years by tens of thousands of people rather than by the 1,000 or so in a trial, and mixed with other medications.

FDA的Jenkins并没有那么快地购买这种推理。“心理上，现在我们知道那些[额外试验]是要求，这对密切电话有任何影响吗？”他问。“这是那些真正不可能回答的问题之一。”

许多投资者和行业专家和FDA本身就是希望在最新的用户费法续签中概述的变化 - 一个罕见的例子，即代表大会的共和党人和民主党人能够同意和通过 - 也会增加the FDA’s efficiency. Certainly, the drug companies long ago dropped their opposition to being billed extra to support government operations that they were supposedly paying for already through taxes. By now the manufacturers and their investors have not only accepted the trade-off, they have also taken advantage of the negotiating power they acquire at every five-year renewal.

当最新的条例草案基本上增加60天到分配给审查人员决定的时间基本增加了60天，他们似乎很奇怪。但即使在先前的法律下，该机构也可以通过诸如“完整响应字母”或CRL等机制的机制来赋予延伸 - 这与他们的名字相反，表明申请不完整 - 所以规定的截止日期可能毫无意义。

对于投资者认为它，较长截止日期的任何负面影响是FDA官员的要求与制造商举行两次额外会议 - 通过审查过程和一个走向最终 - 讨论“主要安全问题”等主题和初步审查对风险管理的思考。“理想情况下，如果FDA工作人员可以在这些会议上告诉公司的关注，则会有足够的时间来实现塑造的申请，以满足最终截止日期，并避免令人惊讶的是令人震惊的是，令人震惊的是最后一分钟的CRL需求。

“FDA希望更加持续地达到其批准截止日期，并在透明度提高的环境中这样做，”迈克尔格雷戈里说，经营两项股权医疗基金，总计约2亿美元，隶属于达拉斯的高地资本管理。

当然，像“沟通”和“透明”这样的词是很好的，但真相在于细节。例如，基因泰克公司的Rohrer想知道哪些FDA工作人员将出席这些会议，以及他们将拥有多大的权力。该法律要求监督人员、项目经理和团队领导。她希望看到级别更高的部门主管或他们的副手——也就是领导CDER内部关键部门的人。

Nathan Fischel是一个哈佛训练有素的肿瘤学家，在洛杉矶大港资本管理的三个卫生保健专注的对冲基金中运行了8000万美元，更加密切，判断参与者的人物每个会议的价值，而不仅仅是他们的头衔。“FDA可能会使卡片保持如此接近他们的胸部，即公司无法解释FDA所说的话，”他警告道。“你可能有一个[政府]那些将其视为法律互动的人，在那里他们只是在寻找你的论点的缺陷。”

用户费续订的一个重大好处是它会徒步新药物审查预算。这次该行业已同意将其费用增加6％，或4000万美元，以涵盖约130名新工作人员。现在法律已经过去了，招聘可以开始。

尽管如此，更多员工不足以推动药物通过管道。员工还需要接受培训。并且在试图引诱少数合格的科学家真正了解再生或个性化医学中最新的发展，FDA遭受任何政府机构的障碍，包括低薪，官僚主义和政治干涉。

虽然Jenkins并没有争论薪水点，但他断言他可以吸引良好的候选人“由于他们对公共卫生使命的承诺而选择在FDA工作。”他说，该机构正在努力留在最新的技术之上。它在基因组学和罕见的疾病等领域创建了专家团队，以担任其余工作人员的资源，并鼓励雇员获得高级培训。与外部科学家合作，FDA员工去年开发了可以区分不同类型的干细胞的特殊遗传标记。

Jenkins说，该机构现在的最大需求是使用药物替补学者或遗传定制药物的临床试验的一致标准。一个关键问题：如果患有某种遗传标记的患者似乎对治疗进行响应，那么在没有该标记的情况下测试药物是否有任何意义？

一些投资者和行业专家认为原子能机构正在设法保持科学。“理解步伐迅速改善，”纽约的财务咨询公司Mehta Partners的创始人Viren Mehta说，专门从事医疗保健公司。巴克莱资本的巴特勒指向稳定的预算徒步旅行和白皮书原子能机构在过去一年左右的遗传测试中产生。

最新版本的PDUFA专门承诺培训FDA工作人员，并在一些最先进的新技术（包括药物替代），生物标志物（可能表明治疗疾病的进展的生物标志物）中，设立更多的审查团队并举行公开会议。传统治疗方法和荟萃分析最佳实践（基本上，对已经完成的所有分析的分析）。The Pharmaceutical Research and Manufacturers of America, or PhRMA, the industry’s trade association, hailed the new law for providing the agency “with appropriate staffing and resources to develop, through public input, new tools and methods to integrate emerging scientific data and techniques into the drug development and review process.”

TUFTS的MILNE比PHRMA更悲观，关于FDA能够直接吸引顶级科学家直接达到其工资单。相反，他说，原子能机构可能需要改变它使用其50个咨询委员会的方式：非兑换学者，练习医师和工业和患者和患者代表通常会召集的，以提出最具争议或创新毒品的建议。“他们可能必须更多地利用咨询委员会更多地为全同类问题而不是击败每种药物，”Milne说。

目前，大多数投资者和制造商正在与FDA一起享受新的蜜月。在可预见的未来，可能会发生这种间隔的情况下没有太多。在研发阶段，一些有希望的药物无疑会失败，但这已经陷入了投资者的预测中，它将采取难以想象的失败，以撼动其基本组织的基本信仰。不管华盛顿的政治斗争，PDUFA的新资金基本保护了五年，尽管国会可以破解其余的FDA预算。最大的威胁是vioxx等另一场灾难。

詹金斯说：“摆锤向另一个方向摆动时，我们总是远离一个安全问题。”

弗兰·霍桑是《美国食品和药物管理局内部：我们服用的药物和吃的食物背后的商业和政治》（约翰·威利父子公司）一书的作者。